Cientistas do Weizmann Institute of Science in Israel e do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), juntamente com colegas de Israel, Alemanha e EUA, descobriram que o microbioma intestinal pode modular a eficácia da imunoterapia celular CAR-T em pacientes com linfomas de células B. As informações microbiológicas individualizadas obtidas dos microbiomas intestinais dos pacientes antes do início da terapia CAR-T podiam prever com precisão sua resposta subseqüente à terapia, mas somente na condição de que esses pacientes não fossem pré-tratados com antibióticos de amplo espectro.
O Instituto Nacional do Câncer explica que a imunoterapia do câncer celular CAR-T, embora não tão amplamente utilizada como os inibidores do ponto de controle imunológico, demonstrou a mesma capacidade de erradicar leucemia e linfomas muito avançados e de manter o câncer à distância por muitos anos.
Como seu nome indica, as células T – que ajudam a orquestrar a resposta imunológica e matar diretamente as células infectadas por patógenos – são a espinha dorsal da terapia com células T da CAR. As terapias com células T de CAR atualmente disponíveis são personalizadas para cada paciente individualmente. Elas são feitas coletando células T do paciente e reengenharia no laboratório para produzir proteínas em sua superfície chamadas receptores quiméricos de antígenos, ou CARs. Os CARs reconhecem e se ligam a proteínas específicas, ou antígenos, na superfície das células cancerígenas.
Apesar da excitação em torno dessas terapias, elas levam à sobrevivência a longo prazo em menos da metade dos pacientes tratados. Eles também foram criticados por seu custo, que, no caso da mais recente terapia com células T de CAR aprovada, é de mais de $450.000.
Isto marca mais um avanço feito por cientistas israelenses na luta contra o câncer; apesar de o país ser mais conhecido por suas empresas de alta tecnologia e indústrias de defesa. Ainda na semana passada, pesquisadores da Universidade de Tel Aviv identificaram e caracterizaram um novo mecanismo que facilita a formação de metástases cerebrais de tumores do câncer de mama e descobriram que a diminuição deste mecanismo reduziu significativamente o desenvolvimento de metástases cerebrais em camundongos. As descobertas são relevantes para pacientes com doenças metastáticas cerebrais: Níveis elevados do fator no sangue do paciente poderiam prever a recorrência de metástases no cérebro e um pior prognóstico.
Mas agora os cientistas do Weizmann Institute encontraram evidências crescentes de estudos humanos e experimentos pré-clínicos que sugerem que o microbioma intestinal pode modular a eficácia das imunoterapias contra o câncer de células T, tais como o bloqueio do ponto de controle imunológico. A imunoterapia com receptor de antígeno quimérico CD19 (CAR)- célula T abriu novas opções de tratamento para pacientes com certas formas de leucemia refratária e recaída das células B ou linfomas. Mas a terapia é dificultada por uma considerável heterogeneidade nas respostas. A remissão completa e a longo prazo só é alcançada em até 40% dos pacientes.
Pesquisadores de múltiplos centros na Alemanha e nos Estados Unidos, liderados por Eran Elinav, diretor da Divisão de Microbioma e Pontes de Câncer do DKFZ-Weizmann Institute of Science, descobriram que o microbioma intestinal pode modular a eficácia da imunoterapia celular CD19 CAR-T em pacientes com leucemias e linfomas de células B.
Este maior estudo prospectivo de seu tipo seguiu 172 pacientes com linfoma, que anteriormente falharam várias rodadas de quimioterapia, desde antes do início da imunoterapia CAR-T até dois anos mais tarde. Curiosamente, 20% dos pacientes que receberam um subconjunto de antibióticos de amplo espectro (“alto risco”), tais como meropenem, piperacilina-tazobactam ou cefepime, apresentaram uma resposta clínica alterada à terapia CAR-T subseqüente, em comparação aos pacientes que receberam outros antibióticos e aos pacientes que não foram tratados com antibióticos antes da terapia. Entretanto, esta resposta reduzida à terapia CAR-T associada a antibióticos não foi impulsionada pelos efeitos dos antibióticos em si, mas sim pelo fato de que pacientes tratados com antibióticos de “alto risco” antes do início da terapia CAR-T tendiam a ter uma maior carga tumoral pré-terapia e inflamação sistêmica em comparação com pacientes não tratados com antibióticos. Essas condições adversas de pré-tratamento tornaram a terapia CAR-T subseqüente menos eficaz.
Os pesquisadores identificaram várias características microbiológicas chave que permitem a previsão da eficácia do CAR-T, incluindo espécies de Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium, e Akkermansia. Destes, a Akkermansia também foi associada a níveis mais altos de células T periféricas de base nestes pacientes.
No total, o estudo revela fortes associações entre microbiomas e resultados da imunoterapia celular CAR-T, que o primeiro autor Christoph Stein-Thoeringer (agora professor no Centro Médico Universitário de Tübingen, Alemanha) acredita que pode contribuir para o desenvolvimento de previsões baseadas em microbiomas dos resultados da imunoterapia celular CAR-T. Além disso, os resultados deste estudo podem tornar possível compreender melhor a ativação diferencial das células CAR-T, a persistência e a eficácia clínica em diferentes pacientes. O estudo também destaca a necessidade de mais investigações sobre a natureza causal da relação entre o microbioma intestinal e os resultados da imunoterapia oncológica. Estas descobertas empolgantes”, afirma o Prof. Elinav, “exemplificam o potencial de nossas assinaturas únicas de microbioma a serem aproveitadas como possíveis marcadores de doença e resposta ao tratamento em múltiplos distúrbios humanos, incluindo o câncer”. Com mais pesquisas, esperamos que os diagnósticos e terapias baseados em microbiomas sejam incorporados ao campo da oncologia de precisão”.
Fonte: Jewish Business News
