Biovidenskab, 30.12.2021

Prof. Jacob Hanna’s metode til dyrkning af musefostre uden for livmoderen blev nomineret til Science’s Breakthrough of the Year. En anden undersøgelse fra hans laboratorium bringer os et skridt tættere på voksende menneskelige organer til transplantation

At realisere visionen om dyrkningsorganer til brug i livreddende transplantationsprocedurer er stadig langt væk. Men prof. Jacob Hannas arbejde med stamceller baner vejen for, at dette kan blive en realitet.

Hanna og hans team fra Weizmann Institute of Science’s Molecular Genetics Department har fundet en måde at kultur menneskelige stamceller i en meget tidligere tilstand end tidligere muligt. Ikke kun det, de stamceller, de skabte, er langt mere kompetente, hvilket betyder, at de er i stand til at integrere mere effektivt med deres værtsmiljø. Dette forbedrer i væsentlig grad chancerne for at opnå det, der kaldes en krydsarts kimær – så celler fra et væsen kan spille en væsentlig rolle i udviklingen af en anden.

De nyligt offentliggjorte resultater viser, at meget tidlige menneskelige celler kan skabes og derefter med succes integreres i mus på grund af deres udifferentierede eller “naive]], tilstand, hvori de kan udvikle sig til enhver form for celle i kroppen, herunder andre stamceller. Derudover, forskerne fastsætte en protokol for væsentligt at øge effektiviteten (eller kompetence), som disse celler kan integreres. Forbedring af vores evne til at skabe og studere disse celletyper kan bruges i fremtiden til at overføre celler – hvis ikke organer – fra et dyr til et andet, mennesker inkluderet.

Hannas laboratorium tog første spadestik i 2013, da de var de første til at injicere menneskelige stamceller i mus og vise, at de med succes kan integrere sig i sidstnævntes embryoner, der udvikler sig. Otte år efter denne undersøgelse blev først offentliggjort, Hanna og hans team følte, at de kunne gå et skridt videre ved at forsøge at producere en endnu tidligere, “fuldt” naiv, form for stamceller til brug i lignende procedurer. Da de grublede over ideen, vidste Hanna, at dette kunne være næsten, hvis ikke helt, umuligt at opnå. “Vores erfaring med at producere lignende celler i mus har lært os at forvente udfordrende forhindringer undervejs,” siger Hanna.

Disse celler lider normalt af genetisk, såvel som epigenetisk, ustabilitet, og i sidste ende differentierer de ikke alt for godt, hvilket er nøglen til korrekt embryonal udvikling og en forudsætning for deres integration i et andet dyrs embryo. Faktisk formår kun omkring 1-3 procent af celler, der er blevet overført mellem arter, faktisk at integrere og bidrage til udvikling.

For at øge disse tal, forskerne i den nye undersøgelse hæmmet to yderligere signalering veje til at producere naive menneskelige stamceller med et stabilt genom, relativt få genregulering fejl, og vigtigst af alt, de skelner perfekt. Forskerne muterede også et vigtigt gen, der bidrager til genomstabilitet, hvilket resulterede i ikke kun kompetente, men også konkurrencedygtige stamceller, der kan integreres godt uden at forårsage skade på værten. “Vi fandt en måde at gøre menneskelige stamceller mere kompetente og konkurrencedygtige, hvilket øger chancerne for en vellykket overførsel med omkring femdoblet i forhold til, hvad vi var i stand til at gøre i fortiden,” konkluderer Hanna.

“Hvis vi i fremtiden skulle ønske at dyrke en bugspytkirtel hos svin til menneskelig transplantation, bliver vi nødt til at tage højde for disse massive evolutionære forskelle mellem arter – begyndende med mus og mennesker.”

Mens den tidligere undersøgelse viste, at menneskelige naive stamceller kan differentiere sig til ur kimceller – forfædrene til æg eller sædceller – de fuldt naive stamceller produceret i denne undersøgelse kan også differentiere sig til ekstraembryoniske væv, moderkagen og æggeblomme sac celler, der opretholder den udviklende embryo. Sådanne celler kan f.eks. anvendes som kilde til udvikling af syntetiske embryoner uden behov for donoræg. “At nå denne tilstand med musestamceller er særligt vanskeligt at opnå,” forklarer Hanna og bemærker, at “menneskelige celler tilsyneladende er forskellige.”

Dette er måske den mest overraskende konstatering, at forskerne gjorde – fremhæve forskellene mellem adfærd af menneskelige og mus stamceller, og mellem de forskellige tilstande af naive celler. Disse forskelle udsætter det arbejde, der stadig skal gøres for at gøre drømmen om at udvikle “made-to-order” organer en virkelighed i den virkelige verden.

Ifølge Hanna vil det være afgørende at forstå disse forskelle for at overvinde et utal af problemer, der stadig står over for stamcelleforskning og -anvendelse: “Hvis vi i fremtiden ønsker at dyrke en bugspytkirtel hos svin til menneskelig transplantation, bliver vi for eksempel nødt til at tage højde for disse massive evolutionære forskelle mellem arter, begyndende med mus og mennesker.” Indtil videre ser det ud til, at Hanna og hans team har taget et konstruktivt spring i den retning.

Videnskabelige tal

 

”Kun 1-3 % af celler overført fra et dyr til et andet integrerer succesfuldt og producerer et chimaeric embyo. Den nye tilgang, udviklet af forskerene, øger denne sandsynlighed gang 5”