Immuncellerne glider gennem kroppens blodkar med svimlende hastighed og bremser ved kritiske kontrolpunkter med præcisionen af et fly, der lander på dækket af et hangarskib. Denne bemærkelsesværdige evne gør det muligt for dem at forlade fartøjerne på de helt rigtige steder for at krydse ind i ethvert skadessted eller ind i lymfeknuder, som de kontinuerligt patruljerer for tegn på infektion. Men hvordan registrerer disse immunceller sådanne udgangssteder med ekstraordinær præcision? Weizmann Institute of Science forskere satte sig for at finde svaret, de lærte, at centrale immunceller kaldet T lymfocytter holde bremsemaskiner lige ved deres “fingerspidser.”
Vi har tendens til at forestille celler som glatte sække, men overfladerne af mange celletyper – og helt sikkert de af alle immunceller, herunder T-lymfocytter, der patruljerer lymfeknuderne – er alt andet end lige. Deres ydre membraner har elastiske finger-lignende fremskrivninger kaldet microvilli, der hjælper cellerne forstand og interagere med deres miljø. Når en T-lymfocyt skal krydse væggen i et blodkar for at komme ind i en lymfeknude, binder receptorer på dens “fingre” sig til specialiserede proteiner på karvæggen. Når cellen er fastgjort på denne måde, begynder den at rulle langs karvæggene. Da det gør det, dens receptorer kaldet CCR7 genkende små lymfeknude proteiner kaldet chemokines, som pels den indre overflade af blodkar vægge. Chemokines lade T-cellen vide: Du er ankommet til det rigtige sted i en lymfeknude – tid til at komme ud.
Dr. Sara Feigelson, Prof. Gilad Haran, Prof. Ronen Alon, and Dr. Shirsendu Ghosh. Right at their fingertips
Kun celler, der har CCR7 receptorer kan læse denne udsøgt målrettet besked. CCProf. Ronen AlonR7 sender signalet yderligere og aktiverer et vedhæftningsprotein kaldet LFA-1 integrin, som igen binder sig til klæbrige molekyler på blodkarvæggen. T-cellen kan derefter komme til en pludselig stop, forlade fartøjet og komme ind i lymfeknuden, hvor den bruger alt fra et par minutter til flere timer på udkig efter fremmede partikler, før den vender tilbage til blodcirkulationen, hvis den ikke støder på noget besværligt. Tusindvis af sådanne begivenheder finder sted inden for hundredvis af lymfeknuder omkring vores krop hvert minut, at sikre effektiv immunovervågning.
I tidligere forskning, Prof. Ronen Alon og hans team på Weizmann’s Immunology Department havde konstateret, at bremsesignalet i T-celle fingre genereres inden for mindre end et halvt sekund – en hurtig tidsramme, der var gådefuldt på flere fronter. Først og fremmest, hvert sekund en T-celle bevæger sig gennem blodkarret, det dækker en afstand på omkring en tiendedel af en millimeter – det vil sige omkring femten gange sin diameter – et tempo, der i makroverdenen ville være nogenlunde svarende til hastigheden af en landing fly. Men når et fly lander på et smalt cockpit, stålkabler beregnet til at standse sin bevægelse er allerede på plads, mens hver gang en T-celle “lander” i en lymfeknude, det samler alle bremsemaskiner på ny på spidsen af sin microvilli. Ikke kun det, en afgørende del af dette maskineri, LFA-1 integrin, blev tidligere fundet stort set på cellekroppen, langt væk fra spidsen af mikrovilli.
(Microvilli on a T cell surface, viewed with a scanning electron microscope )
For at lære, hvordan T-celler formår at sammensætte deres bremsemaskiner så hurtigt, gik Alon sammen med prof. Gilad Haran fra afdelingen for kemisk og biologisk fysik, hvis laboratorium har udviklet en ny mikroskopimetode i superopløsning til udforskning af celleoverflader på niveau med enkelte molekyler. Det kombinerer to teknikker: Den ene bestemmer placeringen af forskellige molekyler, der er farvet af fluorescerende markører; den anden gages intensiteten af fluorescens signal til at skabe et topografiske kort over celleoverfladen, herunder microvilli. “Vores metode kortlægger celleoverfladens ‘bakker’ og ‘dale’, på samme måde som et topografiske kort præsenterer formen på jordens terræn,” siger Haran.
“All the machinery that T cells need for their rapid braking is, in fact, pre-assembled on the tips of their microvilli, which explains how they manage to transmit the braking signal within less than half a second” siger Alon.
(“Topographic map” of a T cell surface, including several microvilli. The higher “altitude” regions are shown in red, the lower, in blue. The CCR7 receptors (black dots) are at the highest spots – the tips of the microvilli)
Postdoc dr. Shirsendu Ghosh fra Harans laboratorium og Dr. Sara Feigelson fra Alons laboratorium ledede det nye studie, hvor de afslørede, hvordan T-cellerne trækker deres bremsetrick af. Forskerne søgte at afgøre, hvor de forskellige komponenter i T-celle bremsemaskiner er placeret og fandt, at CCR7 receptorer er grupperet i det mest tilgængelige sted, lige ved spidsen af microvilli. Ikke mindre vigtigt viste det sig, at nogle af T-cellens LFA-1 molekyler er bekvemt tilgængelige i nærheden: Selvom de faktisk for det meste findes på cellekroppen, identificerede forskerne et undersæt, der udgør omkring 5 procent af LFA-1, der spredes langs overfladen af mikrovillien, herunder deres tips. Endelig, og lige så vigtigt, alle de assisterende signalering molekyler er nødvendige for at samle bremsemaskiner blev også fundet at være grupperet meget tæt på CCR7 på spidsen af T-celle microvilli.
“Alle de maskiner, som T-celler har brug for til deres hurtige bremsning, er faktisk formonteret på spidsen af deres mikrovilli, hvilket forklarer, hvordan de formår at overføre bremsesignalet inden for indre end et halvt sekund,” siger Alon.
Ud over at kaste nyt lys på den måde, T-celler udfører immunovervågning af kroppen, åbner disse resultater en ny retning for forskning i mekanismer, der styrer bevægelsen af andre celletyper, herunder tumorceller, der, mens de strømmer gennem blodkar, går i stå på metastaser. Desuden kan resultaterne en dag hjælpe med at udvikle måder at manipulere bevægelsen af immunceller efter behov. For eksempel kan det være muligt at øge effektiviteten af vacciner ved at øge antallet af CCR7-receptorer på mikrovilli for at øge immuncellernes evne til at nå frem til lymfeknuder eller omvendt at begrænse en sådan ankomst for at reducere risikoen for autoimmune sygdomme.
Blandt deltagerne i undersøgelsen var Dr. Alessio Montresor og prof. Carlo Laudanna fra universitetet i Verona i Italien; Dr. Eyal Shimoni, fra Weizmann’s Chemical Research Support Department; Dr. Francesco Roncato fra Weizmanns immunologiske afdeling; og professor Daniel F. Legler fra Bioteknologiinstituttet Thurgau, Kreuzlingen, Schweiz, fra Universitetet i Konstanz.