Immuuncellen reizen met duizelingwekkende snelheid door de bloedvaten van ons lichaam en remmen op kritieke controleposten af met de precisie van een vliegtuig dat op een vliegdekschip landt. Dit opmerkelijke vermogen stelt de cellen in staat om de bloedvaten op precies de juiste plaatsen te verlaten om over te steken naar een plaats van verwonding of naar lymfeklieren, die ze voortdurend controleren op tekenen van infecties. Maar hoe detecteren deze immuuncellen dergelijke situaties met buitengewone precisie? Onderzoekers van het Weizmann Institute of Science in Israel gingen op zoek naar het antwoord; ze leerden dat belangrijke immuuncellen, T-lymfocyten genaamd, het remmechanisme binnen handbereik houden.
We hebben de neiging om cellen voor te stellen als gladde zakjes, maar de oppervlakken van veel celtypen – en zeker die van alle immuuncellen, inclusief de T-lymfocyten die door de lymfeklieren patrouilleren – zijn allesbehalve gelijkmatig. Hun buitenmembranen hebben elastische vingerachtige uitsteeksels, microvilli genaamd. Microvili helpen de cellen hun omgeving te voelen en ermee om te gaan. Wanneer een T-lymfocyt de wand van een bloedvat moet passeren om in een lymfeklier te komen, binden receptoren op zijn “vingers” zich aan specifieke eiwitten op de vaatwand. Eenmaal op deze manier vastgezet, begint de cel langs de vaatwanden te rollen. Terwijl de cel dit doet, herkennen zijn CCR7 receptoren, kleine lymfekliereiwitten (chemokinen), die het binnenoppervlak van bloedvatwanden bedekken. De chemokinen laten de T-cel weten: je bent op de juiste plek in een lymfeklier aangekomen – tijd om uit te stappen.
Dr. Sara Feigelson, Prof. Gilad Haran, Prof. Ronen Alon, and Dr. Shirsendu Ghosh.
Alleen cellen met CCR7-receptoren kunnen deze uitstekend gerichte boodschap lezen. De CCR7 zendt het signaal verder uit en activeert een adhesie-eiwit genaamd LFA-1 integrine, dat zich op zijn beurt bindt aan kleverige moleculen op de bloedvatwand. De T-cel kan dan plotseling tot stilstand komen, het vat verlaten en de lymfeklier binnengaan, waar hij enkele minuten tot enkele uren op zoek is naar vreemde deeltjes, voordat hij terugkeert naar de bloedcirculatie als hij niets hinderlijks tegenkomt. Duizenden van dergelijke gebeurtenissen vinden elke minuut plaats in honderden lymfeklieren rond ons lichaam, wat zorgt voor een effectieve immuunbewaking.
In eerder onderzoek hadden prof. Ronen Alon en zijn team van de afdeling Immunologie van Weizmann ontdekt dat het remsignaal in de T-celvingers binnen minder dan een halve seconde wordt gegenereerd – een snel tijdsbestek dat op verschillende fronten raadselachtig was. Ten eerste, elke seconde beweegt een T-cel door het bloedvat, hij legt een afstand af van ongeveer een tiende van een millimeter – dat wil zeggen ongeveer vijftien keer zijn diameter – een tempo dat in de macrowereld ongeveer gelijk zou zijn aan de snelheid van een landend vliegtuig. Maar wanneer een vliegtuig landt op een smalle landingsbaan van een vliegdekschip, zijn de staalkabels die bedoeld zijn om de beweging van het vliegtuig te stoppen al op hun plaats, terwijl elke keer dat een T-cel in een lymfeklier ‘landt’, het alle remmachines opnieuw assembleert op de toppen van zijn microvilli . Niet alleen dat, een cruciaal onderdeel van deze machine, de LFA-1 integrine, werd in het verleden grotendeels op het cellichaam gevonden, ver weg van de toppen van microvilli.
Om te leren hoe T-cellen erin slagen hun remmechanisme zo snel in elkaar te zetten, werkte Alon samen met prof. Gilad Haran van de afdeling Chemische en Biologische Fysica, wiens laboratorium een nieuwe superresolutiemicroscopiemethode heeft ontwikkeld voor het onderzoeken van celoppervlakken op moleculair niveau. Het combineert twee technieken: de ene bepaalt de locatie van verschillende moleculen die zijn gekleurd door fluorescerende markers; de andere meet de intensiteit van het fluorescentiesignaal om een topografische kaart van het celoppervlak te maken, inclusief de microvilli. “Onze methode brengt de ‘heuvels’ en ‘dalen’ van het celoppervlak in kaart, net zoals een topografische kaart de vorm van het aardoppervlak weergeeft”, zegt Haran.
Postdoctorale onderzoeker Dr. Shirsendu Ghosh van het laboratorium van Haran en Dr. Sara Feigelson van het laboratorium van Alon leidden de nieuwe studie, waarin ze onthulden hoe de T-cellen hun remtruc uitvoeren. De onderzoekers probeerden te bepalen waar de verschillende componenten van de T-celremmechanisme zich bevinden en ontdekten dat de CCR7-receptoren zijn geclusterd op de meest toegankelijke plek, precies aan de uiteinden van de microvilli. Het bleek dat sommige van de LFA-1-moleculen van de T-cel gemakkelijk in de buurt beschikbaar zijn: hoewel ze inderdaad meestal op het cellichaam worden gevonden, identificeerden de onderzoekers een subset die ongeveer 5 procent van de LFA-1 uitmaakt verspreid langs het oppervlak van de microvilli, inclusief hun uiteinden. Ten slotte, en even belangrijk, bleken alle assistent-signaleringsmoleculen die nodig zijn voor het samenstellen van de remmachines ook zeer dicht bij de CCR7 aan de uiteinden van de T-cel-microvilli te zijn geclusterd.
“Alle machines die T-cellen nodig hebben voor hun snelle remmen, zijn in feite voorgemonteerd op de uiteinden van hun microvilli, wat verklaart hoe ze het remsignaal binnen minder dan een halve seconde kunnen verzenden”, zegt Alon.
(“Topographic map” of a T cell surface, including several microvilli. The higher “altitude” regions are shown in red, the lower, in blue. The CCR7 receptors (black dots) are at the highest spots – the tips of the microvilli)
Naast een nieuwe kijk op de manier waarop T-cellen immuunsurveillance van het lichaam uitvoeren, openen deze bevindingen een nieuwe richting van onderzoek naar mechanismen die de beweging van andere celtypen aansturen, waaronder tumorcellen die, terwijl ze door bloedvaten stromen, naar een stop op plaatsen van metastasen. Bovendien kunnen de bevindingen in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van manieren om de beweging van immuuncellen te manipuleren. Het kan bijvoorbeeld mogelijk zijn om de effectiviteit van vaccins te vergroten door het aantal CCR7-receptoren op de microvilli te verhogen om het vermogen van de immuuncellen om de lymfeklieren te bereiken te vergroten, of een dergelijke aankomst te beperken om het risico op auto-immuunziekten.
Deelnemers aan de studie waren Dr. Alessio Montresor en Prof. Carlo Laudanna, van de Universiteit van Verona, Italië; Dr. Eyal Shimoni, van de afdeling Chemical Research Support van Weizmann; Dr. Francesco Roncato van de afdeling Immunologie van Weizmann; en Prof. Daniel F. Legler van het Biotechnology Institute Thurgau, Kreuzlingen, Zwitserland, van de Universiteit van Konstanz.
