Livsvetenskap, 30.12.2021

Prof. Jacob Hannas metod för att odla musembryon utanför livmodern nominerades till Årets vetenskapsgenombrott. En annan studie från hans labb tar oss ett steg närmare odling av mänskliga organ för transplantation

Att förverkliga visionen om att odla organ för användning i livräddande transplantationsprocedurer är fortfarande långt kvar. Prof. Jacob Hannas arbete med stamceller banar dock vägen för att detta ska bli verklighet.

Hanna och hans team från Weizmann Institute of Sciences avdelning för molekylär genetik har hittat ett sätt att odla mänskliga stamceller i ett mycket tidigare tillstånd än vad som tidigare varit möjligt. Inte bara det, stamcellerna de skapade är mycket mer kompetenta, vilket innebär att de kan integreras mer effektivt med sin värdmiljö. Detta förbättrar avsevärt chanserna att få vad som kallas en artöverskridande chimär – vilket gör att celler från en varelse kan spela en betydande roll i utvecklingen av en annan.

De nyligen publicerade resultaten visar att mycket tidiga mänskliga celler kan skapas och sedan framgångsrikt integreras i möss, på grund av deras odifferentierade, eller “naiva”, tillstånd, där de kan utvecklas till vilken typ av celler som helst i kroppen, inklusive andra stamceller . Dessutom lägger forskarna fram ett protokoll för att avsevärt öka effektiviteten (eller kompetensen) med vilken dessa celler kan integreras. Att förbättra vår förmåga att skapa och studera dessa celltyper skulle kunna användas i framtiden för att överföra celler – om inte organ – från ett djur till ett annat, inklusive människor.

Hannas labb bröt mark 2013 när de var först med att injicera mänskliga stamceller i möss och visa att de framgångsrikt kan integreras i de senares embryon under utveckling. Åtta år efter att denna studie först publicerades kände Hanna och hans team att de kunde gå ett steg längre genom att försöka producera en ännu tidigare, “helt” naiv form av stamceller för användning i liknande procedurer. När de funderade över idén visste Hanna att detta kan vara nästan, om inte helt, omöjligt att uppnå. “Vår erfarenhet av att producera liknande celler i möss har lärt oss att förvänta oss utmanande hinder på vägen”, säger Hanna.

Dessa celler lider normalt av genetisk, såväl som epigenetisk, instabilitet, och i slutändan differentierar de sig inte så bra, vilket är nyckeln till korrekt embryonal utveckling och en förutsättning för deras integration i ett annat djurs embryo. Faktum är att bara cirka 1-3 procent av cellerna som har överförts mellan arter faktiskt lyckas integreras och bidra till utvecklingen.

För att öka dessa siffror inhiberade forskarna i den nya studien ytterligare två signalvägar för att producera naiva mänskliga stamceller med ett stabilt genom, relativt få genregleringsfel, och viktigast av allt, de skiljer sig perfekt. Forskarna muterade också en viktig gen som bidrar till genomets stabilitet, vilket resulterade i inte bara kompetenta, utan också konkurrenskraftiga, stamceller som kan integreras väl utan att skada värden. “Vi hittade ett sätt att göra mänskliga stamceller mer kompetenta och konkurrenskraftiga, vilket ökade chanserna för en framgångsrik överföring med ungefär fem gånger jämfört med vad vi kunde göra tidigare”, avslutar Hanna.

“Om vi ​​i framtiden skulle vilja odla en bukspottkörtel hos grisar för mänsklig transplantation, måste vi ta hänsyn till dessa enorma evolutionära skillnader mellan arter – med början på möss och människor.”

Medan den tidigare studien visade att mänskliga naiva stamceller kan differentiera till primordiala könsceller – stamceller till ägg eller spermier – kan de helt naiva stamceller som produceras i denna studie också differentiera till extraembryonala vävnader, moderkakan och gulesäckscellerna som upprätthåller det utvecklande embryot. Sådana celler skulle till exempel kunna användas som källa för att utveckla syntetiska embryon utan behov av donatorägg. “Att nå detta tillstånd med musstamceller är särskilt svårt att uppnå,” förklarar Hanna och noterar att “mänskliga celler uppenbarligen är olika.”

Detta är kanske det mest överraskande fyndet som forskarna gjort – att belysa skillnaderna mellan beteendet hos mänskliga och musstamceller, och mellan de olika tillstånden av naiva celler. Dessa skillnader avslöjar det arbete som fortfarande måste göras för att göra drömmen om att utveckla “beställningssydda” organ till en verklighet.

Enligt Hanna kommer förståelsen av dessa skillnader att vara avgörande för att övervinna en myriad av problem som fortfarande står inför stamcellsforskning och tillämpning: “Om vi ​​i framtiden skulle vilja odla en bukspottkörtel hos grisar för mänsklig transplantation, till exempel, kommer vi att måste ta hänsyn till dessa enorma evolutionära skillnader mellan arter, som börjar med möss och människor.” För nu verkar det som att Hanna och hans team har tagit ett konstruktivt steg i den riktningen.

 

Vetenskapssiffror

Endast 1 till 3% av cellerna överfördes från ett djur till det andra framgångsrikt integrerade och producerade ett chimärt embryo. Det nya tillvägagångssättet, utvecklat av forskarna, ökar dessa siffror med fem gånger.