Immunceller glider genom kroppens blodkärl i svindlande hastighet och bromsar vid kritiska kontrollpunkter med precisionen av ett plan som landar på däcket på ett hangarfartyg. Denna anmärkningsvärda förmåga gör det möjligt för dem att lämna kärlen på precis rätt ställen för att passera in i vilken skada som helst eller in i lymfkörtlar, som de kontinuerligt patrullerar efter tecken på infektion. Men hur upptäcker dessa immunceller sådana utgångsplatser med extraordinär precision? Forskare från Weizmann Institute of Science gav sig i kast med att hitta svaret; de lärde sig att nyckelimmunceller som kallas T-lymfocyter håller bromsmaskineriet nära “fingret”.

Vi tenderar att föreställa celler som släta säckar, men ytorna på många celltyper – och säkerligen på alla immunceller, inklusive T-lymfocyterna som patrullerar lymfkörtlarna – är allt annat än jämna. Deras yttre membran har elastiska fingerliknande utsprång som kallas mikrovilli som hjälper cellerna att känna av och interagera med sin omgivning. När en T-lymfocyt behöver passera väggen i ett blodkärl för att komma in i en lymfkörtel, binder receptorer på dess “fingrar” till specialiserade proteiner på kärlväggen. När den väl är fäst på detta sätt börjar cellen rulla längs kärlväggarna. När det gör det, känner dess receptorer som kallas CCR7 igen små lymfkörtelproteiner som kallas kemokiner, som täcker den inre ytan av blodkärlsväggarna. Kemokinerna låter T-cellen veta: Du har kommit till rätt plats i en lymfkörtel – dags att gå av.

Dr. Sara Feigelson, Prof. Gilad Haran, Prof. Ronen Alon och Dr. Shirsendu Ghosh. Right at their fingertips

 

Endast celler som har CCR7-receptorer kan läsa detta utsökt riktade budskap. CCR7 överför signalen vidare och aktiverar ett adhesionsprotein som kallas LFA-1-integrin, som i sin tur binder till klibbiga molekyler på blodkärlsväggen. T-cellen kan då plötsligt stanna, lämna kärlet och gå in i lymfkörteln, där den spenderar allt från några minuter till flera timmar på att leta efter främmande partiklar, innan den återvänder till blodcirkulationen om den inte stöter på något besvärande. Tusentals sådana händelser äger rum inom hundratals lymfkörtlar runt vår kropp varje minut, vilket säkerställer effektiv immunövervakning.

I tidigare forskning hade Prof. Ronen Alon och hans team vid Weizmanns immunologiska avdelning funnit att bromssignalen i T-cellsfingrarna genereras inom mindre än en halv sekund – en snabb tidsram som var förbryllande på flera fronter. Först och främst, varje sekund en T-cell rör sig genom blodkärlet, den täcker ett avstånd på ungefär en tiondels millimeter – det vill säga ungefär femton gånger dess diameter – en takt som i makrovärlden skulle vara ungefär lika med hastigheten av ett landande flygplan. Men när ett flygplan landar på ett smalt cockpit är stålkablar som är avsedda att stoppa dess rörelse redan på plats, medan varje gång en T-cell “landar” i en lymfkörtel, sätter den ihop alla bromsmaskineri på nytt på spetsarna av sin mikrovilli . Inte bara det, en avgörande komponent i detta maskineri, LFA-1-integrinet, fanns tidigare till stor del på cellkroppen, långt borta från spetsarna på mikrovilli.

 

(Microvilli on a T cell surface, viewed with a scanning electron microscope)

För att lära sig hur T-celler lyckas sätta ihop sina bromsmaskiner så snabbt, samarbetade Alon med professor Gilad Haran från avdelningen för kemisk och biologisk fysik, vars labb har utvecklat en ny superupplösningsmikroskopimetod för att utforska cellytor i nivå med enstaka molekyler. Den kombinerar två tekniker: Den ena bestämmer platsen för olika molekyler färgade av fluorescerande markörer; den andra mäter intensiteten av fluorescenssignalen för att skapa en topografisk karta över cellytan, inklusive mikrovilli. “Vår metod kartlägger “kullarna” och “dalarna” på cellytan, på samma sätt som en topografisk karta visar formen på jordens terräng, säger Haran.

 

“Alla maskineri som T-celler behöver för sin snabba bromsning är i själva verket förmonterade på spetsarna av deras mikrovilli, vilket förklarar hur de lyckas sända bromssignalen inom mindre än en halv sekund.”

 

Postdoktorn Dr Shirsendu Ghosh från Harans labb och Dr Sara Feigelson från Alons labb ledde den nya studien, där de avslöjade hur T-cellerna klarar av sitt bromstrick. Forskarna försökte fastställa var de olika komponenterna i T-cellsbromsmaskineriet finns och fann att CCR7-receptorerna är samlade på den mest tillgängliga platsen, precis vid spetsarna av mikrovilli. Inte mindre viktigt, det visade sig att några av T-cellens LFA-1-molekyler är bekvämt tillgängliga i närheten: även om de faktiskt mestadels finns på cellkroppen, identifierade forskarna en undergrupp som utgör cirka 5 procent av LFA-1 som är spridda längs ytan av mikrovilli, inklusive deras spetsar. Till sist, och lika viktigt, alla assistentsignalmolekyler som behövs för att montera bromsmaskineriet visade sig också vara samlade mycket nära CCR7 vid spetsarna av T-cellsmikrovilli.

“Alla maskineri som T-celler behöver för sin snabba bromsning är i själva verket förmonterade på spetsarna av deras mikrovilli, vilket förklarar hur de lyckas sända bromssignalen inom mindre än en halv sekund”, säger Alon.

(“Topographic map” of a T cell surface, including several microvilli. The higher “altitude” regions are shown in red, the lower, in blue. The CCR7 receptors (black dots) are at the highest spots – the tips of the microvilli)

 

Förutom att kasta nytt ljus över hur T-celler utför immunövervakning av kroppen, öppnar dessa fynd upp en ny riktning för forskning om mekanismer som styr förflyttningen av andra celltyper, inklusive tumörceller som, medan de strömmar genom blodkärlen, kommer till ett stopp vid metastaser. Dessutom kan fynden en dag hjälpa till att utveckla sätt att manipulera rörelsen av immunceller på begäran. Det kan till exempel vara möjligt att öka effektiviteten av vacciner genom att öka antalet CCR7-receptorer på mikrovilli för att öka immuncellernas förmåga att komma fram till lymfkörtlar, eller omvänt begränsa sådan ankomst för att minska risken för autoimmuna sjukdomar.

 

Studiedeltagare inkluderade Dr Alessio Montresor och Prof. Carlo Laudanna, från University of Verona, Italien; Dr. Eyal Shimoni, från Weizmanns stödavdelning för kemisk forskning; Dr Francesco Roncato från Weizmanns immunologiska avdelning; och Prof. Daniel F. Legler från Biotechnology Institute Thurgau, Kreuzlingen, Schweiz, vid universitetet i Konstanz.