Forskare från Weizmann Institute of Science, i samarbete med läkare från Hadassah och Rambam, presenterar en ny färdplan för att utforska dåligt förstådda sjukdomar.

Biroller stjäl ibland showen. I en ny studie publicerad i Cell har forskare under ledning av prof. Ido Amit vid Weizmann Institute of Science visat att stödceller som kallas fibroblaster, länge sett som enhetliga bakgrundsspelare, faktiskt är extremt varierande och livsviktiga. En delmängd av dessa celler, enligt studien, kan ligga i ursprunget till sklerodermi – en sällsynt autoimmun sjukdom. Fynden öppnar en ny riktning för att utveckla en framtida terapi mot denna förödande, obotliga sjukdom.

Sklerodermi (från grekiskan skleros, som betyder “hård”, och derma, som betyder “hud”) kännetecknas av bildandet av ett onormalt hårt, oflexibelt hudlager på armar, ben och ansikte. Dess manifestationer varierar mycket mellan patienter. I ungefär en tredjedel av fallen utvecklas sjukdomen, som främst drabbar kvinnor i åldern 30 till 50 år, snabbt och sprider sig utanför extremiteterna och orsakar livshotande skador på inre organ. Immunreglerande läkemedel som normalt ger lindring till personer med autoimmuna sjukdomar är mindre effektiva vid sklerodermi, som har en högre dödlighet än andra reumatiska sjukdomar.

“Sklerodermi är en av de mest frustrerande sjukdomarna att behandla – vi kan lindra vissa av patientens symtom, men vanligtvis kan vi inte påtagligt påverka orsaken till sjukdomen, blockera dess progression eller vända dess förlopp”, säger professor Chamutal Gur, senior läkare på reumatologiska avdelningen vid Hadassah University Medical Center, som ledde den nya studien i Amits labb på Weizmanns immunologiska avdelning. Hennes intresse för denna sjukdom är inte bara professionellt: Två av hennes kusiner har fått diagnosen sklerodermi. När hon började på Amits labb som postdoktor för cirka tre år sedan var hennes mål att komma till roten till denna förbryllande sjukdom.

Gur och kollegor lanserade en studie av sklerodermi med hjälp av teknik utvecklad i Amits labb för att samtidigt utforska det genetiska materialet i tusentals individuella celler. Dessa teknologier, känd som encells-RNA-sekvensering, avslöjar varje cells unika identitet. Studien genomfördes i samarbete med Dr Hagit Peleg, Dr Suhail Aamar, Dr Fadi Kharouf, Dr Anat Elazary och andra reumatologer vid Hadassah University Medical Center och med Prof. Alexandra Balbir-Gurman, som övervakade den kliniska aspekten av studien och Dr. Yolanda Braun-Moscovici, båda från Rambam Health Care Campus.

Forskarna samlade in hudprover från nästan 100 sklerodermipatienter och från mer än 50 friska frivilliga som fungerade som kontrollgrupp, i den största studien någonsin av detta slag för att utforska sjukdomen. Samtidigt som Gur perfektionerade provtagningstekniken utförde Gur nästan 20 hudbiopsier på sig själv.

Eftersom sklerodermi anses vara en autoimmun sjukdom – det vill säga en där immunsystemet attackerar personens egen kropp – letade forskarna efter skillnader i immunceller mellan kontroll- och patientgrupper. Men i motsats till vad som skulle förväntas av en autoimmun sjukdom, lyckades analysen inte avslöja ett karakteristiskt, globalt mönster av immunavvikelser hos de flesta av patienterna. Istället, till sin förvåning, fann forskarna att det var patienternas fibroblaster som skilde sig markant från kontrollerna.

Bortsett från roller i tillväxt och sårläkning, ansågs fibroblaster bara vara “ställningar” som håller celler på plats. Den nya studien utmanar denna enfaldiga bild: Forskarna fann att fibroblaster kan delas in i cirka tio huvudgrupper, som var och en utför olika och ofta vitala funktioner, från att förmedla immunsystemets signaler till att påverka ämnesomsättningen, blodpropp och blodkärlsbildning. Dessa grupper kan ytterligare delas in i cirka 200 undertyper.

Viktigast av allt, forskarna lyckades identifiera en delmängd av fibroblaster vars koncentration sjunker kraftigt i de tidiga stadierna av sklerodermi. De döpte dessa celler till Scleroderma-Associated Fibroblasts, förkortade som ScAFs (vilket också är en förkortning för “scaffold”). Medan i friska kontroller ScAFs stod för nästan 30 procent av alla fibroblaster, minskade denna andel dramatiskt hos patienter med sklerodermi och fortsatte att sjunka allt eftersom sjukdomen fortskred.

Forskarna kartlade lokaliseringen av ScAF: er djupt i hudvävnaden och de knackade på dessa cellers RNA för att avgöra vad som förändrar en funktionell ScAF till en felaktig cell som är vanlig hos sklerodermipatienter. De identifierade också biologiska markörer som korrelerade med specifika typer av organskador; dessa markörer kan hjälpa läkare att administrera en personlig behandling för att förhindra livshotande komplikationer. Forskningen avslöjade också ScAF-relaterad signalingsvägar som kan riktas mot framtida sklerodermiterapier.

“Minskningen av storleken på en kritisk delmängd av fibroblaster verkar vara en tidig händelse under sklerodermi”, säger Amit. “Det kan vara möjligt att utforma en terapi som kommer att kompensera för denna förlust och bromsa utvecklingen av sjukdomen.”

“Vårt tillvägagångssätt är relevant för andra sjukdomar”, tillägger Dr Shuang-Yin Wang från Amits labb, som ledde studiens dataanalys med hjälp av artificiell intelligens. “Det avslöjar den enorma potentialen hos noggrann vävnadsanalys som involverar avancerad encellsteknologi för att avslöja sjukdomsdynamik.”

“Att integrera de senaste encelliga genomforskningsteknikerna med kliniska data kan kasta nytt ljus över sjukdomar vars ursprung för närvarande är oklara,” avslutar Amit.