En forskargrupp från Weizmann Institute of Science har kopplat en ny gen till ALS som innehåller mutationer som verkar spela en defensiv, snarare än en offensiv, roll i sjukdomen.

Microglia (grön) som “mognades” i labbet från stamceller från ALS-patienter; cellernas kärnor är i blått.

Ses med konfokalmikroskopi. Bild: Weizmann Institute of Science.

Genetiska mutationer kopplade till en sjukdom innebär ofta dåliga nyheter. Mutationer i över 25 gener, till exempel, är förknippade med amyotrofisk lateralskleros, eller ALS, och de ökar alla risken att utveckla denna obotliga sjukdom. Nu har ett forskarlag under ledning av prof. Eran Hornstein från Weizmann Institute of Science kopplat en ny gen till ALS, men den här innehåller mutationer av ett annat slag: de verkar spela en defensiv, snarare än en offensiv, roll i sjukdom.

Genen som nyligen kopplats till ALS finns i den del av vårt genom som en gång kallades “skräp-DNA”. Detta DNA utgör över 97 procent av genomet, men eftersom det inte kodar för proteiner, brukade det betraktas som skräp. Idag, även om detta icke-kodande DNA fortfarande betraktas som biologisk mörk materia, är det redan känt för att fungera som en viktig bruksanvisning. Den avgör bland annat när gener i det kodande DNA:t – de som kodar för proteiner – slås på och av.

Hornsteins labb vid Weizmanns avdelningar för molekylär neurovetenskap och molekylär genetik studerar neurodegenerativa sjukdomar – det vill säga sjukdomar där neuroner degenererar och dör. Teamet fokuserar på vårt icke-kodande DNA. “Denna massiva, icke-kodande del av genomet har förbisetts i sökandet efter det genetiska ursprunget till neurodegenerativa sjukdomar som ALS,” förklarar Hornstein. “Detta trots det faktum att för de flesta ALS-fall kan proteiner inte förklara uppkomsten av sjukdomen.”

Många känner till ALS tack vare Ice Bucket Challenge som blev viralt för några år sedan. Denna sällsynta neurologiska sjukdom angriper motorneuroner, nervcellerna som ansvarar för att kontrollera frivilliga muskelrörelser involverade i allt från att gå till att prata och andas. Neuronerna dör gradvis av, vilket i slutändan orsakar andningssvikt och död. Ett av symptomen på ALS är inflammation i hjärnregionerna kopplade till de döende neuronerna, orsakad av immunmekanismer i hjärnan.

“Vår hjärna har ett immunsystem”, förklarar Dr Chen Eitan, som ledde studien i Hornsteins labb tillsammans med Aviad Siany. “Om du har en degenerativ sjukdom kommer din hjärnas immunceller, kallade mikroglia, att försöka skydda dig och attackera orsaken till neurodegenerationen.”

Problemet är att vid ALS blir neurodegenerationen så allvarlig att den kroniska mikrogliaaktiveringen i hjärnan stiger till extremt höga nivåer och blir giftig. Det slutar med att immunsystemet skadar hjärnan som det tänkte skydda, vilket leder till att fler motorneuroner dör.

Det är där de nya rönen, publicerade idag i Nature Neuroscience, kommer in. Weizmann-forskarna fokuserade på en gen som heter IL18RAP, länge känd för att påverka mikroglia, och fann att den kan innehålla mutationer som mildrar mikroglias toxiska effekter. “Vi har identifierat mutationer i den här genen som minskar inflammation,” säger Eitan.

Efter att ha analyserat genomen hos mer än 6 000 ALS-patienter och hos mer än 70 000 personer som inte har ALS, drog forskarna slutsatsen att de nyligen identifierade mutationerna minskar risken att utveckla ALS nästan fem gånger. Det är därför extremt sällsynt att ALS-patienter har dessa skyddande mutationer, och de sällsynta patienter som har dem tenderar att utveckla sjukdomen ungefär sex år senare, i genomsnitt, än de utan mutationerna. Med andra ord verkar mutationerna vara kopplade till en central ALS-process, vilket saktar ner sjukdomen.

För att bekräfta fynden använde forskarna genredigeringsteknik för att introducera de skyddande mutationerna i stamceller från patienter med ALS, vilket fick dessa celler att mogna till mikroglia i en laboratorieskål. De odlade sedan mikroglia, med eller utan de skyddande mutationerna, i samma skålar med motorneuroner. Mikroglia som hyser de skyddande mutationerna visade sig vara mindre aggressiva mot motorneuroner än mikroglia som inte hade mutationerna. “Motorneuroner överlevde betydligt längre när de odlades med skyddande mikroglia, snarare än med vanliga,” säger Siany.

Eitan noterar att resultaten har potentiella konsekvenser för ALS-forskning och vidare. “Vi har hittat en ny neuroprotektiv väg”, säger hon. Framtida studier kan kontrollera om modulering av denna väg kan ha en positiv effekt på patienter. På en mer allmän nivå indikerar våra resultat att forskare inte bör ignorera icke-kodande DNA-regioner – inte bara i ALS-forskning, utan i studier andra sjukdomar med en genetisk komponent också.”

Prof. Eran Hornsteins forskning stöds av Andrea L. och Lawrence A. Wolfe Family Center for Research on Neuroimmunology and Neuromodulation; Kekst Family Institute for Medical Genetics; Weizmann-Brazil Center for Neurodegeneration Research; Nella och Leon Benoziyo centrum för neurologiska sjukdomar; Goldhirsh-Yellin Foundation; Redhill Foundation – Sam och Jean Rothberg Charitable Trust; och Dr. Dvora och Haim Teitelbaum Endowment Fund.

Prof. Hornstein är den sittande ordföranden för Mondry Family Professorial Chair.